د. أبحاث مارك جولد التي يمكنك استخدامها
أجرت دراسة كبرى مهمة تحقيقًا مفصلاً في متغيرات المخاطر الجينية للاعتماد المتزامن على النيكوتين والاكتئاب الشديد.
يوجد معدل مرتفع من التكرار أو الاعتلال المشترك بين تعاطي المخدرات والأمراض العقلية الأخرى. على الرغم من أنه لا يزال من الصعب إثبات وجود علاقة أو علاقة سببية ، إلا أن بعض الاضطرابات العقلية هي عوامل خطر ثابتة لتعاطي المخدرات لاحقًا والعكس صحيح. وبالمثل ، كثيرًا ما يحدث التدخين والاكتئاب الشديد معًا ، لذلك غالبًا ما يفكر العلماء في المخاطر الجينية المشتركة. سيساعد فهم العلاقة السببية والمسببات بشكل أفضل في تقديم أفكار جديدة للعلاج والوقاية من الانتكاس.
شهدت السنوات الأخيرة المزيد والمزيد من التحقيقات في الارتباطات الجينية بين تعاطي مواد معينة والاضطرابات النفسية ، والتي أجريت من خلال مناهج على مستوى الجينوم وبعض المواقع المهمة على مستوى الجينوم والتي تؤثر على هذا المرض المشترك.
تدعم العديد من الدراسات الوبائية حدوث التدخين والاكتئاب الشديد. يمتد الارتباط أيضًا إلى الاعتماد على النيكوتين. ظهرت فرضيات مختلفة لشرح التواجد المشترك.
اقترحت الأبحاث السابقة أن الاكتئاب قد ينجم عن التأثيرات الدوائية العصبية للنيكوتين أو الانسحاب من النيكوتين. على النقيض من ذلك ، قد يتسبب الاكتئاب بالفعل في التدخين كوسيلة من وسائل العلاج الذاتي ، أو ربما هناك آثار سببية ثنائية الاتجاه تربط بين التدخين والاكتئاب.
تم التعرف على متغيرات المخاطر الجينية الفردية للاعتماد على النيكوتين والاكتئاب الشديد بشكل منفصل في مجموعات واسعة من خلال دراسات الارتباط على مستوى الجينوم. تم الإشارة إلى عوامل الخطر الشائعة بقوة ، كما تم اقتراح العوامل الوراثية التي تؤدي إلى كل من التدخين والاكتئاب الشديد في دراسة أجريت على التوائم الإناث.
الدراسة الحالية
شمل المشاركون 3724 أمريكيًا من أصل أفريقي ، تم تجنيدهم في دراسة Yale-Penn علم الوراثة للادمان على المواد من 2000 إلى 2013.
تم تقسيم هذه المجموعة إلى مجموعتين فرعيتين:Yale-Penn-1 (2596 مشاركًا) و Yale-Penn-2 (1128 مشاركًا) بناءً على فترة التوظيف ونوع منصات التنميط الجيني المستخدمة.
تم إجراء اختبارات الارتباط للاعتماد على النيكوتين والاكتئاب الشديد ، وتم تحليل نتائج الارتباط هذه عبر مجموعتي البيانات من خلال التباين العكسي. تم استخدام التدابير المستمرة ، بدلاً من الحالة المضطربة ، لزيادة قوة GWAS.
تم ضمان الأنماط الجينية من خلال مجموعة Illumina HumanOmni1-Quad (عينة Yale-Penn-1) أو مجموعة Illumina HumanCore Exome (نموذج Yale-Penn-2) ، متبوعًا بالتضمين استنادًا إلى اللوحة المرجعية لـ 1000 جينوم.
المتغير الجيني المشترك:GRIA4
تم العثور على متغير intronic في موضع GRIA4 مرتبطًا بشكل كبير بالاعتماد على النيكوتين وحدوث الاكتئاب الرئيسي. GRIA4 مسؤول عن ترميز مستقبلات الغلوتامات الحساسة لـ AMPA والتي تسهل الانتقال التشابكي الاستثاري السريع والمرونة العصبية.
يشارك في العديد من مسارات KEGG مثل تلك الموجودة في إدمان الأمفيتامين ، وإدمان النيكوتين ، وتفاعل مستقبلات الرابطة العصبية النشطة من بين أمور أخرى. يتم التعبير عن عائلة مستقبلات الغلوتامات الانتقائية AMPA (AMPAR) بشكل واسع في الجهاز العصبي المركزي وهي مستقبلات الناقل العصبي الاستثارة السائدة في دماغ الثدييات.
لوحظ ارتفاع التعبير المكاني والزماني لـ GRIA4 عبر العديد من مناطق الدماغ في مرحلة البلوغ ، حيث زاد منذ عصر الجنين الأولي. دعم هذا المستوى العالي من التعبير في الدماغ الصلة الوظيفية لـ GRIA4 في السمات النفسية.
توجد مستقبلات GRIA4 بشكل خاص في الغشاء بعد المشبكي وهي أساسية لللدونة المشبكية ، على سبيل المثال ، التحفيز طويل الأمد والاكتئاب طويل الأمد ، الذي يُعتقد إلى حد كبير أنه الأساس الخلوي للتعلم والذاكرة. أكدت الأبحاث الإضافية أيضًا الآثار المترتبة على كل من التقوية طويلة المدى والاكتئاب طويل الأمد في العمليات المرضية بما في ذلك مرض الزهايمر والفصام والإدمان.
تم ربط الاختلافات في تعبير GRIA4 بكل من الاكتئاب والتوتر. أظهرت دراسات تشريح الجثة انتظام GRIA4 في مرضى الاكتئاب. تم العثور على تعبير أعلى لـ GRIA4 في المرضى الذين ماتوا بالانتحار نتيجة للاكتئاب الشديد مقارنة بالأشخاص الذين انتحروا بدون اكتئاب ، أو الضابطين الذين ماتوا فجأة لأسباب طبيعية أخرى وليس لديهم تاريخ من السلوك الانتحاري.
تلعب اللدونة المتشابكة أيضًا دورًا أساسيًا في إدمان المخدرات.
نظرًا لأن الإدمان يُفهم على أنه شكل مرضي من التعلم والذاكرة ، فإنهم يشتركون في آليات اللدونة التشابكية.
قد تساهم اللدونة المشبكية في جوانب مختلفة من الإدمان بما في ذلك الرغبة الشديدة والانسحاب والانتكاس.
صورت التحليلات الشرطية أن الارتباط لا يكون مدفوعًا فقط بالاعتماد على النيكوتين أو الاكتئاب الشديد على وجه الحصر:في الواقع ، وجد أن هناك تأثيرًا إضافيًا أو تآزريًا لكل من التدخين والاكتئاب الشديد. أظهرت هذه البيانات تحديدًا مساهمة أكبر من الاكتئاب الشديد مقارنةً بالاعتماد على النيكوتين.
ما سبب أهمية ذلك؟
لا يزال الاعتماد على النيكوتين والاكتئاب الشديد من أكثر الاضطرابات النفسية شيوعًا في جميع أنحاء العالم ، ويصاحبهما قدر كبير من المراضة والوفيات. لقد تم تأسيس العلاقة بين الاثنين بشكل جيد خلال السنوات الماضية ، وتم افتراض مسببات مميزة.
هذا GWAS هو الأول من نوعه لتحديد المخاطر الجينية المشتركة للتدخين والاعتلال المشترك للاكتئاب الشديد. يوفر تحديد GRIA4 كعامل خطر وراثي للاعتماد على النيكوتين والاعتلال المشترك للاكتئاب الشديد الدليل الأولي الضروري الذي يدعم الفرضية القائلة بأن الاختلاف في نظام الجلوتامات قد يكون جوهريًا للمسببات الشائعة لهذه الاضطرابات المرضية الشديدة.
